多次飞检不“过关” 华北制药子公司质量堪忧

　　曹学平

　　华北制药子公司身陷质量危机漩涡中。

　　3月29日，国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）官网发布的《对华北制药集团先泰药业有限公司跟踪检查通报》显示，先泰药业违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，河北省食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书。

　　《中国经营报》记者进一步注意到，3月31日，广东省药监局发布的药品生产监管飞行检查通报显示，该局对华北制药下属子公司深圳华药南方制药有限公司（以下简称“深圳华药”）进行了飞行检查，发现其未按照规定实施《药品生产质量管理规范》，存在主要缺陷3项，对于该企业涉嫌违法组织生产的行为，已移交省局稽查分局依法处理。

　　先泰GMP证书被收回

　　3月29日， CFDA公开对先泰药业跟踪检查通报，该局核查中心在对先泰药业的飞检中发现了诸多问题。

　　通报表示，华北制药集团先泰药业有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，河北省食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书，CFDA要求河北省食品药品监管局继续监督企业对相关产品进行风险评估，必要时，采取风险管控措施，并开展立案调查。

　　3月30日，华北制药对此公告称，2015年12月16~18日，CFDA核查中心对先泰公司进行跟踪检查，发现先泰公司普鲁卡因青霉素生产线在物料与产品方面、确认与验证方面、产品质量回顾分析方面和文件管理方面存在缺陷，河北省食品药品监管局根据相关规定，依法收回先泰公司无菌原料药（普鲁卡因青霉素）GMP证书。

　　华北制药表示，上述生产线分别于1995年和2006年投产，由于历史久远，整体投入情况无法统计。2015年，公司普鲁卡因青霉素产量为83337BOU，国际市场销量为75190.8BOU，国内市场无销售。2015年该产品销售收入1594万元，毛利268万元。按照药品管理法的要求，先泰公司已停止国内市场普鲁卡因青霉素的生产和销售。该产品2015年度的销售收入占公司销售收入的0.2%。先泰公司将吸取本次教训，认真分析在生产管理和质量管理中的不足和问题，尽快完成跟踪检查事项的系统整改工作，尽早启动该品种认证。

　　公开资料显示，先泰药业是华北制药旗下以半合成青霉素原料药为主导产品的子公司，也是国内最大的半合成青霉素类原料药生产基地和供应货源之一，其阿莫西林销售量在国内市场居于首位。

　　CFDA现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。对此，有业内人士公开表示，作为一个具有国际GMP认证丰富经验的企业，管理水准不应该下降这样多。但是这样低级管理失误的问题，就出现在华北制药集团先泰公司身上，这需要华北制药集团高层好好反思和整改。

　　实际上，早在一年前，先泰药业因在欧盟相关检查中出现不合格的现象，其欧盟的相关GMP证书也被收回。

　　2015年1月22日，法国国家药品与健康产品安全局宣布，根据2014年11月27日进行的检查结果显示，华北制药集团先泰药业有限公司在欧盟相关检查中出现不合格的现象，因此，其欧盟的相关GMP证书将被收回。

　　检查报告显示，欧盟在现场检查中共发现了17条缺陷，其中两个严重缺陷，4个主要缺陷。包括不同部门的GMP文件造假，包括更换内容，重抄记录，多处记录的日期和签名不一致等；QC实验室数据完整性不足（没有权限控制，没有审计追踪，没有删除数据的限制等），残留溶剂的分析结果造假两个严重缺陷。

　　2015年1月27日，华北制药对此公告说明称，2014年下半年，因先泰公司欧洲客户准备将苄星青霉素产品用于人用，并准备在法国注册，而启动了由法国ANSM对其生产该产品的华日工厂进行的欧盟GMP检查。 2015年1月12日，先泰公司华日工厂收到了来自法国官方的初始检查报告，显示欧盟在现场检查中有缺陷，不符合欧盟GMP标准。

　　公告称，先泰公司华日工厂收到通知后，立即按照检查报告对其生产运营的相关工作予以核查、完善和整改，并按其规定于1月26日向法国官方提交了整改报告，目前法国官方未对整改报告出具最终结论。本次欧盟GMP检查是应国外客户要求而实施的，检查范围仅为先泰公司下属华日工厂两条生产线，且涉及的产品目前出口95%以上用于兽药，人用药市场比例很小，对先泰公司的经营业绩影响较小。

　　4月7日，华北制药方面在接受本报记者采访时对此表示，两次检查中发现的问题，实际上反映的是去年相关产品生产线未通过法国ANSM认证的同一个事项，CFDA是在检查历史资料时，对法国认证结果中缺陷的确认。“在法国ANSM认证后，先泰公司正处在整改过程之中，预计到2016年年中完成相应的纠正和预防措施（CAPA）工作，之后再次启动申请法国官方认证。”

　　对于CFDA跟踪检查指出的问题，该公司表示，“已对相关责任人进行了严肃处理，同时聘请了外部专家共同查找原因，按照中国GMP并结合欧盟GMP要求，对管理文件和生产现场进行持续整改。目前，阶段成果已得到了第三方的认可。”

　　涉嫌违规生产

　　屋漏偏逢连夜雨。

　　近日，广东省药监局又发布了对深圳华药飞行检查的通报，检查发现该公司未按照规定实施《药品生产质量管理规范》，存在主要缺陷3项，一般缺陷4项。

　　主要缺陷包括，物料购进和发放使用台账内容不全面，如注射用氨曲南批生产记录（批号：130403、130303）所记录的氨曲南和精氨酸原粉传递日期与相应原辅料发放记录发放日期不一致，未按规定填写产品名称和产品批号，发放记录无发放人员签名项。人员进入C级洁净区时，未按更衣流程更换洁净服；人员退出C级洁净区，已用洁净衣无专门容器存放，放回洁净衣衣架上。未对批生产记录实施严格管理，如生产车间内发现撕毁的部分工序批生产记录。

　　值得关注的是，通报表示，2012年10月15日至2014年1月18日期间，该公司涉嫌直接使用无菌原料药混合粉（氨曲南/精氨酸）生产注射用氨曲南。注射用氨曲南原注册申报工艺为：将氨曲南、精氨酸混合，然后进行分装；2014年3月13日，该公司已取得《药品补充申请注册批件》（批件号：2014B00392、2014B00393），注射用氨曲南生产工艺变更为直接使用无菌原料药混合粉（氨曲南/精氨酸）进行分装。

　　广东省药监局在通报中表示，对该公司未按照规定实施《药品生产质量管理规范》的行为予以警告，并责令企业改正。对于企业涉嫌违法组织生产的行为，移交省局稽查分局依法处理。

　　本报记者注意到，华北制药未对深圳华药此次飞行检查情况进行公开披露。

　　华北制药方面对此向本报记者表示，按照上市公司信披规定，本次下属子公司深圳华药飞行检查，不在公司信息披露范围。接到深圳华药报告后，公司高度重视，按照内部质量责任追究管理制度，对相关责任人进行行政和经济处罚，并要求深圳华药认真查找原因，举一反三，防止类似事件发生。现相关事项已整改到位。

　　事实上，在此前的3月14日，CFDA发布了《关于苏州中化药品工业有限公司等29家企业36批次药品不合格的通告》（2016年第54号）。深圳华药生产批号为 150101 的 0.25g 注射用美罗培南被认定为不合格产品。

　　3 月 16 日，华北制药对此进行了情况说明，2015 年 11 月 17 日，广东省深圳市市场稽查局执法人员向深圳华药递送了中国人民解放军总后勤部卫生部药品仪器检验所《关于注射用美罗培南 0.25g，150101 批的检验报告》，报告显示药品检验结果为溶液颜色不符合规定，标准为不得深于 6 号，实际为 7 号。

　　该品种为深圳华药常年生产品种，该产品稳定性数据显示该品种“溶液颜色”项比较稳定。深圳华药于 2015 年 11 月 24 日向中国食品药品检定研究院申请对 0.25g 注射用美罗培南（批号 150101）复验。中国食品药品检定研究院对原市场抽检样品进行复验，但最终结果仍为不符合规定。尽管深圳华药留样经法定机构检验符合规定，但由于从流通市场抽检的样品不符合规定，为此，2016 年 3 月 14 日，CFDA发布了上述公告。

　　公告表示，深圳华药已暂停生产该品种，停止销售该批次药品，并已启动了召回程序。按照规定，涉及召回的药品名称为注射用美罗培南；规格为0.25g，产品批号 150101，生产数量总计 66409 支。该批次产品于 2015 年 7 月 14 日全部销售出库，深圳华药无库存，预计市场流通剩余产品在 1000 支以下，按 1000 支计算，预计损失为 5771.5 元。召回产品将立即停止销售，封存后退回深圳华药，目前工作正在进行中。

　　华北制药公告表示，事件发生后，公司进行了初步调查，认真查找原因，因注射用美罗培南的贮藏条件为密闭，在凉暗（避光并不超过 20℃）干燥处保存，该产品易受高温高湿的影响而导致颜色加深，若运输过程、药品贮存中未对温度进行严格控制，容易导致产品的溶液颜色变深。为此，初步判断有可能因运输过程或药品贮藏中对温度控制不当导致溶液颜色变深。具体原因还需进行充分调查核定后确认。

　　而上述业内人士对此公开表示，华北制药集团是中国化学(6.000, -0.03, -0.50%)工业界的重量级企业，在共和国医药发展史上，具有举足轻重的位置，因此也被称为医药界共和国长子。“但是就是这样的曾经优秀的企业，如果不断放松管理要求和水准，也会短时间内出现不少缺陷和负面案例。”